Kolejni cesarze nie zrezygnowali z prześladowania chrześcijan w Imperium Rzymskim. Za czasów panowania Antonina Piusa (138-161) w samym Rzymie doszło do zamordowania trzech chrześcijan. W Smyrnie uwięziono biskupa Polikarpa, wkrótce skazano go na śmierć. Panowanie kolejnego cesarza czyli Marka Aureliusza ( 161-180) mimo pozytywnego nastawienia władcy do poddanych, rozpoczęło dalsze nękanie chrześcijan. Za gniew bogów, który doprowadził do najazdu partów na wschodnie prowincje Imperium Rzymskiego, a także za zagrożenie ze strony innych ludów barbarzyńskich poganie obarczyli chrześcijan. Marek Aureliusz w 176 roku wydał reskrypt zakazujący wprowadzania nowych religii, pod karą wygnania dla ludzi zamożnych i nobliwych a ścięcia dla ludzi biednych. W tym samym roku zginął filozof Justynian. W 177 roku w Lyonie i Viennie wielu chrześcijan zostało zgładzonych za swą wiarę. Za czasów następnego cesarza Kommodusa (180 -192) wielu chrześcijan zginęło w Afryce i Frygii.
Kolejne lata nie przynoszą znacznych prześladowań podczas panowania cesarzy Septymiusza Sewera i Maksymina Traka (193-211). Spokój był na tyle pewny , ze w 196 roku biskupi mogli odbyć w Rzymie synod w sprawie święcenia Wielkanocy. Dopiero edykt wydany w 202 roku, zabraniał poganom przechodzić na żydostwo i chrześcijaństwo. Edykt dotknął cały Kościół, zabroniono działalności misyjnej, skazując na powolne wymieranie chrześcijaństwa. Przyczyną wydania tego edyktu były dwie tendencje powstałe na gruncie religii chrześcijańskiej czyli millenaryzmu i montanizmu, który był nieprzejednany dla pogańskiego państwa. W apokryfach opowiadano się przeciwko kultowi cesarzy. Sam cesarz zamierzał budować imperium autokratyczne a hasła chrześcijan w znaczny sposób były sprzeczne z autokratycznymi zamiarami cesarza. Skutkiem edyktu było rozbicie szkoły w Aleksandrii, wielu katechumenów i ich przewodników pojmano i uśmiercono. W Aleksandrii wygnano Orygenesa, sześciu jego uczniów stracono w Kartaginie. W czasie tych prześladowań zginęły dwie kobiety, czczone w Kościele jako święte a mianowicie: Perpetua i Felicyta. Ich męczeństwo został spisane przez Tertuliana.
Kolejne brutalne prześladowania miały miejsce za czasów Maksymina (235-238). Złe traktowanie nie było skierowane tylko przeciw chrześcijanom, ale w ogóle cesarz Maksymin był wrogo nastawionym do społeczeństwa. W Kapadocji za trzęsienie ziemi oskarżono oczywiście chrześcijan, którzy ściągnęli karę zezłoszczonych bogów. Czasy względnego spokoju za czasów Filipa Araba (244-249), przerwało dopiero panowanie Decjusza (249-151). W 250 roku cesarz wydał edykt, który nakazywał wszystkim mieszkańcom cesarstwa udział w składaniu ofiar bóstwom w celu odwrócenia nieszczęść od cesarstwa i uproszenia ich opieki. Doszło do absurdalnej sytuacji, kiedy to każdy składający bóstwu hołd dostawał specjalne zaświadczenia do przedłożenia urzędnikom. Edykt ten został skierowany przeciwko chrześcijanom. Takie praktyki zaowocowały dużą liczbą odstępców od wiary, czyli osób, które „załatwiały” sobie zaświadczenie o złożonej ofierze dla boga pogańskiego. W Kościele powstał poważny problem odstępców od wiary. Śmierć Decjusza w 251 roku w walce z Gotami zatamowała prześladowanie na dłuższy czas. Kolejny cesarz który szczególnie nękał chrześcijan to Walerian (253-260). Przez pierwsze cztery lata panowania był on niezwykle życzliwy dla chrześcijan, jednak zła sytuacja finansowa Imperium ,duże wydatki na wojsko i sprytna taktyka ministra Makriana, skusiła cesarza do konfiskaty indywidualnego i zbiorowego majątku chrześcijan. Cesarz wydał kolejne dwa edykty. Zakazywały one zebrań na cmentarzach, żądano od biskupów, diakonów, kapłanów pod karą wygnania, złożenia ofiar bogom pogańskim. Kolejny edykt z 258 roku skazał na śmierć między innymi św. Cypriana biskupa kartagińskiego, św. Sykstusa papieża, oraz diakona św. Wawrzyńca, którzy są czczeni w Kościele jako męczennicy. Najwięcej świeckich zginęło w Afryce i Egipcie. W 260 roku cesarz Walerian został wzięty do niewoli perskiej, wkrótce zginą. Nowy cesarz Galien (260-268) wycofał edykty. Nastał okres 40 lat pokoju.
